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《自然》子刊:科学家发现海藻糖新用处!激活巨噬细胞,

2017-06-16

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人到中年,一拿到体检报告,马上就要看自己是不是“三高”了,大家这么关注“三高”还要感谢当今的各种科普,让我们了解它是动脉粥样硬化(AS)的高危因素,动脉粥样硬化又会引发冠心病等“要人命”的疾病。

 

然而,平时的高脂饮食、久坐、抽烟喝酒等等都在无声无息的引诱着AS的形成,一旦发生了怎么办?只能吃吃药、搭搭桥或是放放支架了。

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动脉粥样硬化阻塞血管示意图

 

那除此之外科学家们就没有更好的办法了吗?最近,华盛顿大学医学院的研究人员给出了一个简单又可行的新办法——用一种天然糖类海藻糖来“刺激”巨噬细胞,让它们“重振雄风”,吞噬动脉内的粥样斑块!他们的研究发表在了《自然通讯》杂志上[1]。

 

大家可能会疑惑,为什么说是“重振雄风”呢?这就要说到巨噬细胞的“本职工作”了。巨噬细胞本是负责清除畸形蛋白、过量脂质和失去功能的细胞器等等“废物”的免疫细胞,吞掉粥样斑块也算是它的分内之事,然而事实并不像我们想象中那么顺利。

 

在AS初期,巨噬细胞会被募集到斑块周围,吸收斑块中的脂质,然后通过细胞内的“自噬”作用“消化”掉,延缓AS的进展。“自噬”是由细胞内的一个细胞器——溶酶体完成的,溶酶体中含有几十种水解酶,它相当于一个“垃圾处理点”,负责“废物”的回收和分解。

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细胞中的溶酶体

 

然而随着不断的吞噬,巨噬细胞内脂质增多,巨噬细胞的自噬作用逐渐不“起效”了,就好像“吃撑之后消化不良”一样,巨噬细胞不能再高效的完成吞噬,最终被“撑死”。没有了巨噬细胞的管制,斑块又可以继续“野蛮生长”。

 

那么这个“消化不良”的问题出在了哪里?有研究人员发现,自噬过程中的两个蛋白——LC3和p62似乎对此很重要,LC3的水平与自噬过程的进展有关,而p62的水平则与自噬的停滞和功能失调有关[2],于是,在新的研究中,研究人员首先对它们两个的作用进行了验证。

 

通过小鼠的体内实验和从手术中获取的人粥样斑块的体外实验,研究人员确定,在几个可能因素中,p62蛋白的积聚正是自噬功能出现问题,推动AS发展的原因所在。

 

如何解决这个捣乱的蛋白呢?我们的海藻糖就派上用场了!海藻糖是一种天然糖类,在海藻、豆类、蘑菇和面包等食物中存在。在过去的研究中,已经有一些研究人员发现海藻糖可以触发细胞自噬[3],所以研究人员想要知道,它在AS的发展中是不是也能发挥作用,帮助巨噬细胞清除斑块。

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研究人员给一部分AS小鼠分别注射了海藻糖和与它性质相似的蔗糖,经观察,p62蛋白的积聚明显减少,斑块的面积也出现了明显的下降不接受任何治疗的小鼠和蔗糖组小鼠的动脉斑块平均为0.35平方毫米,而海藻糖组小鼠的动脉斑块则为0.25平方毫米,减小了将近30%!

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未接受治疗小鼠(红)、海藻糖组小鼠(蓝)和蔗糖组小鼠(白)斑块面积对比

 

而且研究人员注意到,在注射后一小时的较短时间内,海藻糖对自噬能力的提升并不理想,而在3小时之后,提升开始变得迅速,巨噬细胞表现出了强大的自噬能力。

 

为什么海藻糖有这样的“功效”呢?这要归功于一个转录因子——TFEB。在以前的研究中, TFEB就被发现是合成和调节自噬-溶酶体的主要因子[4],而且还可以增强溶酶体对脂质的分解代谢[5]。所以研究人员猜想,海藻糖可能是通过对TFEB的激活来完成“使命”的。

 

通过共同培养,他们发现海藻糖能够诱导巨噬细胞中的TFEB表达,在细胞核中与DNA结合,结合后会增加一系列基因的表达,其中就包括“赫赫有名”的,维持溶酶体完整性和分解代谢能力的LAMP1基因。除了对现有的进行“保护”,TFEB与核DNA的结合还能增加溶酶体的合成,使得更多的溶酶体可以投入自噬工作,减轻“消化压力”。

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