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科研进展丨欧阳宏伟教授、冯友军教授分别在Stem C

2016-05-18

欧阳宏伟教授课题组在Stem Cells Translational Medicine上发表论文揭示关节软骨组织干/祖细胞起源和在临床组织再生中的应用


浙江大学医学院李达三叶耀珍干细胞与再生医学研究中心欧阳宏伟教授课题组的最新转化医学研究成果揭示了人类关节软骨组织中的干/细胞起源与其促进临床软骨组织缺损修复的应用潜能。 

    该研究近日在国际著名干细胞转化医学杂志《Stem Cells Translational Medicine》期刊在线发表: Human Cartilage-Derived Progenitor Cells From Committed Chondrocytes for Efficient Cartilage Repair and Regeneration. Stem Cells Transl Med. 2016 Apr 29. pii: sctm.2015-0192.

关节软骨是覆盖在骨关节表面的一层透明的缓冲组织,组织基质丰富形态单一,无血管和神经,一旦受损不但降低运动员的运动表现和职业寿命,长期受力磨损会引发关节组织的退行性病变,如骨关节炎等20多年前出现了针对软骨损伤的再生处理方案--自体软骨细胞移植(Autologous Chondrocyte Transplantation),这是目前针对关节软骨缺损长期有效的治疗方案。但该方案的成功实施受限于供体细胞质量和数量,以及体外扩增条件的影响。组织内源性干/组细胞具有修复、重建损伤组织的功能,由于长期的普遍观念是关节透明软骨不可自愈,在软骨组织中发现的干/祖细胞成为了近期的研究热点。该研究通过分子细胞生物学和组织工程学手段揭示了成体软骨干/祖细胞的细胞学起源,扩增分化条件,还联合临床医生共同证明了这种细胞能够成功地应用于治疗大规模的软骨缺损。

其具体发现包括重新定义并阐明了在成体人类软骨组织中软骨细胞的去分化(dedifferentiation)概念 – 软骨细胞生物学中的去分化(chondrocyte dedifferentiation)概念体现在软骨细胞形态变化为成纤维状并失去分泌软骨基质的能力,在临床应用中这类细胞通常被认为是不合格的去分化细胞。 而在干细胞生物学研究中的去分化(stem cell dedifferentiation)则代表成熟的组织细胞从成熟的终末分化状态转向进化过程中的前一阶段—尚未终末分化的干/祖细胞状态。本研究通过追踪软骨细胞和干细胞的分子标记,发现了成体中部分终末分化的软骨细胞在体外扩增的过程中重新回到了干/祖细胞状态,且这些细胞的再次成软骨能力受空间结构和生化分子的调控,说明了软骨组织中的内源性干/祖细胞一部分是起源于成熟软骨细胞的,文中将这种细胞定义为软骨细胞来源的祖细胞(chondrocyte-derived progenitor cells, CDPCs)。该研究还在体外和体内实验中比对了CDPCs的成软骨能力,发现了CDPCs在周围三维基质环境中不经诱导可以自发进入成软骨分化程序,为该种细胞的临床应用提供了理论基础。为了进一步检验这种CDPC修复软骨缺损的效率和疗效, CDPCs被用于治疗临床大规模的软骨组织缺损( 缺损面积为6-13 cm2,亚洲人的膝关节面单面平均面积约为25cm2)。在浙江大学医学院附属医院骨科有15名患者接受了基于CDPCs的组织工程化软骨组织移植术,缺损修复效果显著,所有患者疼痛消失,日常活动自如并回到了正常生活。

    该文章解答了成体软骨组织中干/祖细胞的起源问题,并证明了这些细胞的临床应用潜能,拓宽了软骨生物学的知识基础,也为今后更多的细胞/组织工程疗法的成功实施提供了理论和实践依据。 

文章第一作者为姜洋子(Yangzi Jiang)博士,2012获浙江大学运动医学博士,目前为美国匹兹堡大学博士后。该研究前后历时七年,得到了国家自然基金委杰出青年基金等项目的资助并在欧阳宏伟教授和美国匹兹堡大学Rocky S Tuan教授的指导下由中美两所再生医学研究所协作完成。

附:

*由于这种CDPCs获取时效快,收获细胞数量多,能够加速手术间隔,提高临床组织工程化软骨组织移植的效率。

*文中所提及的组织工程化软骨组织移植,在我国已于2009年作为第三类医疗新技术成功应用于临床,服务于社会和病人。

 




冯友军教授在Nature子刊Scientific Reports接连发表多篇研究论文


新近,我院感染与免疫中心冯友军教授(中组部青年千人计划获得者)在细菌生物素代谢与利用途径方面取得进展,在Nature子刊Scientific Reports (IF: 5.578) 接连发表研究论文。这是继冯博士领衔的课题组于今年年初在该杂志报道中国 “东方体恙虫病” (Sci Rep. 2016 Feb 10; 6: 20737. doi: 10.1038/srep20737.) 的一个疫源地的发现之后,再次接连发表了2篇研究论文。

      

     世界范围内每年有数百万人因感染致病菌而死亡。近年来, 由于抗生素的滥用, 导致了一系列耐多种抗生素的超级细菌的凸现 (如多粘菌素耐药的MCR-1和超级细菌NDM-1) 。这给公共卫生领域带来了严峻的挑战,同时也对挖掘新型抗细菌的药物靶标并研发新型抗生素提出了迫切要求。

        

     生物素(C7骨架的biotin)是一种含硫脂肪酸衍生物类维生素, 在生物体的代谢过程中扮演了不可或缺的辅酶角色。该维生素的合成起始于一个修饰后的脂肪酸合成过程, 但只有植物、真菌和一些细菌 (包括病原细菌) 能合成产生。课题组前期的研究结果业已揭示生物素可作为营养性毒力因子参与病原细菌的致病机制 (Feng et al. Mol Microbiol. 2014 Jan; 91(2): 300-314; Feng et al. MBio. 2015 Jun 9; 6(3): e00591. doi: 10.1128/mBio.00591-15)。因此阻断细菌生物素的吸收利用和生物合成途径,理论上可作为一个全新的抗菌靶标, 为缓解/改善当下病原菌对多类抗生素产生抗药性/耐药性的窘境成为可能。事实上, 当前几类重要的抗肺结核的复合物, 其作用靶标是肺结核菌生物素合成途径中的关键酶。课题组以新发人畜共患病原体---猪链球菌(S. suis 2) 为研究对象,报道了由 “BioY-- BirA”所构成的生物素搬运和利用途径, 该成果以 “Functional definition of BirA suggests a biotin utilization pathway in the zoonotic pathogen Streptococcus suis”为题发表在Scientific Reports上。与此同时, 课题组在与猪链球亲缘关系极为亲近的另一革兰氏阳性细菌(即人体肠道益生菌---乳酸链球菌(L. lactis) )中发现了一个复杂的生物素搬运通路。该通路的显著特点是似乎包含了冗余的bioY birA 基因。该成果以 “Deciphering a unique biotin scavenging pathway with redundant genes in the probiotic bacterium Lactococcus lactis”为题也发表在Scientific Reports

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